案例四

SPP1 represents a therapeutic target that promotes the progression of oesophageal squamous cell carcinoma by driving M2 macrophage infiltration.

DOI: 10.1038/s41416-024-02683-x

发表时间：2024年5月

关键技术：体外干预、小鼠皮下异种移植瘤模型、RNA-seq

思路：

1.       联合使用TCGA数据与ESCC患者的组织样本结合分子实验锁定关键因子SPP，SPP1在ESCC组织中显著高表达，且其表达量与患者的不良预后、以及肿瘤组织内M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的浸润丰度呈显著正相关；

2.       体外干预和Transwell实验验证ESCC细胞分泌的SPP1具有极强的招募巨噬细胞的能力，并能诱导巨噬细胞向具有促癌功能的M2型极化；

3.       构建小鼠皮下异种移植瘤模型，并敲低SPP1的表达，肿瘤的生长速度被显著抑制，肿瘤微环境中M2型巨噬细胞的聚集也大幅减少，这在活体层面证实了SPP1介导的巨噬细胞浸润是推动肿瘤进展的关键因素；

4.       RNA-seq和分子实验揭示了SPP1是特异性结合了巨噬细胞表面的CD44受体，进而激活了细胞内的FAK/AKT信号通路，正是这条通路驱动了巨噬细胞的定向迁移和M2型极化；

5.       结合临床标本分析SPP1表达与TAMs标记物之间的互作模型。SPP1代表了ESCC治疗的一个潜在新靶点，通过阻断SPP1介导的肿瘤细胞与巨噬细胞之间的Crosstalk，有望重塑肿瘤免疫微环境并提高治疗效果。

该文章通过“临床大样本分析→细胞共培养验证→动物模型证实→信号通路解析”的经典研究范式，证明了SPP1-CD44-FAK/AKT轴是食管癌细胞重塑免疫微环境、实现恶性进展的核心机制，明确指出SPP1是阻断肿瘤免疫逃逸的极具潜力的治疗靶点。