Integrating single-nucleus sequence profiling to reveal the transcriptional dynamics of Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, and multiple sclerosis. J Transl Med.
DOI: 10.1186/s12967-023-04516-6
发表时间：2023年9月
关键技术：富集分析、PPI分析、转录因子分析
思路：
1. 整合公共snRNA-seq数据集，成功绘制了包含9种主要中枢神经系统细胞类型的转录图谱，细胞比例分析显示，在MS活动期病灶和PD中脑中，少突胶质细胞减少而小胶质细胞显著增加，而在AD中未观察到此明显变化；
2. 分析差异表达基因，构建疾病-基因-细胞网络的关联度，发现了热休克蛋白（HSP）家族是这三种疾病共有的核心分子，特别是HSPB1和HSPA1A，它们在多种血脑屏障（BBB）相关细胞及胶质细胞中显著上调，提示BBB损伤和细胞应激诱导的保护机制可能是这三种疾病的共同病理基础；
3. 通过富集分析和PPI分析，发现AD和PD主要共享“分子伴侣介导的蛋白质折叠”相关通路；而MS的特异性通路主要富集于“蛋白质向内质网转运”。在AD和MS中，上调的HSP家族基因与核糖体相关基因存在密切互作；而在PD的内皮细胞中，HSP家族与免疫调节基因发生互作，这揭示了不同疾病在特定细胞类型中存在不同的蛋白质加工或神经免疫响应机制；
4. 基于转录因子分析鉴定出了在AD、PD和MS中共享的多个关键转录因子。这些共享的转录因子驱动了下游靶基因，是介导三种疾病细胞状态转换的关键调控网络；
5. 通过基因表达特征的反向匹配，筛选出30种与AD、PD、MS呈负相关的潜在治疗药物，其中特别指出牛蒡子苷元（Arctigenin）具有作为AD、PD和MS广谱潜在治疗药物的重大前景，为未来的临床干预提供了新方向。
该研究通过大规模snRNA-seq数据整合，以“识别共同靶点—探究功能机制—追溯上游调控—预测下游药物”的严密逻辑，证实了虽然AD、PD和MS临床表现不同，但在细胞应激（如HSPB1/HSPA1A主导的蛋白质折叠）和血脑屏障相关细胞改变上存在高度保守的分子串扰。
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